|
Hiện tượng đề kháng đa thuốc ở các bệnh nhân ung thư kể cả
đối với các thuốc có cấu trúc và chức năng khác nhau đã
trở thành mối lo ngại chủ yếu trong điều trị trên lâm sàng. Các bơm vận chuyển họ ABC (ATP-Binding Cassette), mà
chủ yếu các bơm ABCB1 (P-glycoprotein, P-gp), ABCC1 (Multidrug Resistance
associated Protein 1 - MRP1) và ABCG2/ BCRP (ATP Binding Cassette subfamily G
member 2 hay Breast Cancer Resistance Protein) là các yếu tố chính
dẫn đến ung thư đa đề kháng. ABCG2/BCRP là bơm vận chuyển thuộc phân họ G trong
họ bơm vận chuyển thuốc ABC và được phát hiện lần đầu ở một dòng tế bào ung thư
vú đề kháng với doxorubicin. Hiện nay số lượng chất ức chế chọn lọc ABCG2, tiêu biểu
là Ko143, vẫn còn rất hạn chế. Vì vậy, tìm ra các chất ức chế ABCG2/BCRP để góp
phần làm gia tăng nồng độ thuốc trong tế bào là vấn đề mới đang được quan tâm
hiện nay, với hy vọng rằng việc kết hợp trị liệu giữa thuốc kháng ung thư với
chất ức chế ABCG2 có thể mang lại hiệu quả tích cực trên lâm sàng. Nghiên cứu này
được thực hiện với các mục tiêu: (i) Xây dựng mô hình mô phỏng cấu trúc protein
ABCG2 để ứng dụng trong nghiên cứu các tương tác; (ii) Xây dựng mô hình mô tả
phân tử docking để tìm ra các đặc điểm cấu trúc quan trọng cho hoạt tính sinh
học của các dẫn chất ức chế ABCG2; (iii) Xây dựng mô hình 3D-pharmacophore được
ứng dụng trong sàng lọc các thư viện chứa số lượng lớn các dẫn chất, giúp đơn
giản hóa quá trình phát triển thuốc mới.
Phương pháp
nghiên cứu
Cấu trúc homology của ABCG2 được xây dựng từ server tự
động I-TASSER. Kết quả được phân tích dựa trên sự kết hợp giữa điểm số docking
và mô hình tương trên phần mềm MOE. Mô hình 3D Pharmacophore được xây dựng bằng MOE từ 15 chất có hoạt tính ức chế ABCG2 mạnh đại diện cho các khung dẫn chất khác nhau.
Kết quả
Nghiên cứu đã tạo ra những mô hình sàng lọc in silico và mô hình mô phỏng có độ tin
cậy cao. Tuy rằng cơ chế gắn kết của một phối tử vào một đích tác động trên
thực tế diễn ra phức tạp hơn trong các ứng dụng mô phỏng vi tính, các mô hình
pharmacophore và docking được đề xuất vẫn có thể giúp đơn giản hóa quá trình
khám phá thuốc mới, giúp giảm bớt công sức và rút ngắn thời gian nghiên cứu
đồng thời mang lại lợi ích về mặt kinh tế.
|
|
With regard that over expression of ATP Binding
Cassette subfamily G member 2 (ABCG2/BCRP) in
tumor cells confers drug resistance to many chemotherapy agents, molecular
docking and 3D-pharmacophore modellings were developed aiming at discovering critical structural
features for potent ABCG2 inhibitors as well as predicting ABCG2 inhibitory
activity. Online server I-TASSER was employed to create
homology structure of ABCG2. The two 3D
pharmacophore models, namely A01 and B02, yielded the prediction abilities of
82.08 % and 79.48 %, respectively. Docking studies and experiment data showed that Leu388, Asn391,
Lys452, Leu474, Ser476, Asp477, Leu478, Arg482, Asn629 and His630 were
important amino acid residues responsible for generating hydrogen bonding and
hydrophobic interactions with the derivatives. The results might help
rationalize the presence of aromatic rings, hydrophobic centers and hydrogen
bonding acceptors in the achieved ABCG2 pharmacophore models. The in silico modellings results were corresponding with the outcome of experimental
studies, facilitating the ligand-protein interaction analysis and the oriented
synthesis of novel inhibitors in case the atomic structure of ABCG2 was unidentified
yet.
|