|
Bệnh Alzheimer được biết đến là một trong
những bệnh suy giảm trí nhớ nghiêm trọng nhất, ảnh hưởng tới hàng triệu người
trên thế giới. Ước tính mỗi năm có thêm 10 triệu người mắc phải căn bệnh này.
Các nhà khoa học dự đoán chi phí cho điều trị và chăm sóc bệnh nhân Alzheimer
có thể lên tới 2000 tỷ đô la Mỹ vào năm 2030. Các giả thuyết chỉ ra
rằng nguyên nhân gây nên bệnh Alzheimer có thể do sự tạo thành các mảng amyloid
và các đám rối sợi thần kinh (tau). Do vậy, các nghiên cứu gần đây tập trung
vào các đích phân tử có tác dụng giảm sự hình thành và kết tụ tạo mảng amyloid.
Một trong những đích tác dụng phân tử đang được chú ý hiện nay cho nghiên cứu
phát triển thuốc điều trị Alzheimer là glutaminyl cyclase (EC 2.5.2.3, QC). QC
xúc tác cho quá trình đóng vòng các glutaminyl đầu gắn với nitơ thành acid
pyroglutamic. Việc ức chế enzym QC sẽ ngăn cản quá trình tạo ra các acid
pyroglutamic, do đó làm giảm sự tạo thành các mảng amyloid. Vì vậy, nghiên cứu
các chất ức chế enzym QC mở ra một hướng điều trị mới, nhiều triển vọng cho
bệnh Alzheimer.
Trong nghiên cứu trước đây, nhận
thấy rằng dẫn chất pyrimidin của N-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl-N’-(3-methoxy-alkyloxyphenyl)thiourea 1 có tác dụng ức chế QC tốt với IC50
= 21,3 nM. Dựa trên công thức của chất 1
và cấu trúc đã biết của cơ chất (H-Gln-Phe-Arg-NH2), trong
nghiên cứu này các chất mới được tổng hợp mang nhân pyrimidin-2-ylamino thay
thế cho pyrimidin-2-alkyl (1) ở phần
D-region, và được nối với phần C-region bằng các cầu nối có độ dài khác nhau. Tiến
hành thử tác dụng ức chế enzym QC của các chất mới tổng hợp được bằng phương
pháp huỳnh quang.
Nguyên
liệu
Các hóa chất,
dung môi được mua từ các nhà cung cấp (Công ty Hóa chất Aldrich, Merck, Acros)
với độ tinh khiết trên 98 % và sử dụng không qua tinh chế
Phương
pháp nghiên cứu
- Tổng hợp các dẫn chất
- Thử
tác dụng ức chế enzym glutaminyl cyclase
Kết luận
Chúng
tôi đã tổng hợp thành công 5 dẫn chất pyrimidin-2-ylamino của N-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl-N′-(3-methoxy-4 alkyloxyphenyl)thiourea
(15 - 19) qua 5 bước, bằng các phản ứng hóa học thông
thường như: Williamson, N-alkyl hóa,
khử hóa, cộng hợp thiourea, tách loại nhóm bảo vệ phthalimid. Cấu trúc của các
chất tổng hợp đã được khẳng định bằng các phương pháp 1H-NMR, 13C-NMR,
MS. Các chất tổng hợp được có tác dụng ức chế enzym QC với IC50 từ
5,7 đến 39,4 nM.
|