|
Dẫn chất 4(3H)-quinazolinon là một nhóm hợp chất dị
vòng, phân bố rộng rãi trong tự nhiên với hoạt tính sinh học đa dạng, trong đó
có tác dụng kháng tế bào ung thư. Do đó khung 4(3H)-quinazolinon được coi là một nhóm
mang dược tính quan trọng, có thể tạo nên các hợp chất có tiềm năng
kháng tế bào ung thư.
Nhiều
nghiên cứu đã chứng tỏ các hợp chất mang khung 4(3H)-quinazolinon có tác dụng gây độc tế bào. Một hợp chất thuộc
loại này là idelalisib (GS-1101) (1) được biết đến là chất ức chế PI3Kδ
(phosphatidylinositol-3-kinase
δ) đầu tiên được sử dụng trong lâm sàng, có tác dụng rất tốt trên các
bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu lympho mãn tính và u lympho không hodgkin. Một dẫn
chất khác là ispinesib (2) cũng đang trong quá trình thử lâm sàng có thể
tiêu diệt tế bào ung thư do tác động ngăn cản quá trình tập hợp của protein
(thông qua việc ức chế kinesin spindle protein -KSP). Một hợp chất khác (3)
cũng thể hiện hoạt tính kháng tế bào ung thư cũng do ức chế yếu tố PI3K
Trong dãy chất 4(3H)-quinazolinon thì một số hợp chất
mang nhóm thế ở vị trí số 6 trên khung tỏ ra có tiềm năng kháng ung thư mạnh.
Một số hợp chất (4) có thể tác động đến các chất điều hoà quá trình như
Bcl 2, Bclxl gây nên sự chết của tế bào. Đặc biệt, khi nhóm thế số 6 là nhóm
amino thì hoạt tính của các dẫn chất có sự nổi trội so với các dẫn chất tương ứng
mang các nhóm thế khác. Nhiều hợp chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on mang nhóm
6-diethylamino, 6-dimethylamino, 6-n-butylamino (5, 6, 7) có tác
dụng gây độc mạnh (với IC50 ở khoảng nanomol) trên nhiều dòng tế bào
ung thư như gan (Hep-G2), biểu bì (KB), vú (MCF-7), phổi (LU), …
Những kết quả nghiên
cứu nói trên cho thấy dẫn chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on mang nhóm thế 6-amino
là những hợp chất kháng ung thư tiềm năng. Tiếp tục hướng phát triển cấu trúc ở
vị trí số 6, trong nghiên cứu này, một số dẫn chất 2-arylquinazolin-4(3H)-on
mới mang nhóm thế 6-n-butylamino được tổng hợp và thử tác dụng gây độc
trên một số dòng tế bào ung thư.
Nguyên liệu
Trong nghiên cứu này, các dung môi và hóa chất có xuất
xứ từ Đức, Mỹ, Trung Quốc, Việt Nam, được sử dụng trực tiếp không qua tinh chế.
Bản mỏng silica gel 60 F254 (Hãng Merck), đèn UV (bước sóng 254 nm)
được dùng để triển khai sắc kí lớp mỏng
trong quá trình theo dõi phản ứng và tinh chế sản phẩm. Nhiệt độ nóng chảy được
đo trên máy EZ-Melt (Mỹ). Các phổ đồ của các hợp chất được ghi bằng máy
LC-MS-Trap-Agilent 1260 (phổ khối lượng) tại Trung tâm Tiên tiến - Viện Hóa
sinh biển (Viện Hàn lâm KH và CN Việt Nam);
máy Bruker Avance 500 MHz (phổ cộng hưởng từ hạt nhân, chất chuẩn nội là
TMS), máy FTIR Affinity-IS-Shimadzu (phổ hồng ngoại) tại Khoa Hóa - Trường ĐH
Khoa học Tự nhiên - ĐH Quốc gia Hà Nội.
Phương pháp
nghiên cứu
Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư: Nghiên cứu này được thực hiện
tại Phòng Hóa sinh ứng dụng – Viện Hóa học – Viện
Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, sử dụng phương pháp MTT [9]
để thử nghiệm khả năng gây độc tế bào
của các chất tổng hợp được trên hai dòng tế bào ung thư: ung thư biểu mô KB (Human epidermic
carcinoma); ung thư gan Hep-G2
(Hepatocellular carcinoma).
Kết luận
5 dẫn chất 2-arylquinazolin-4-on mới mang
nhóm 6-n-butylamino đã được tổng hợp và thử hoạt tính gây độc trên hai
dòng tế bào ung thư (KB và Hep-G2). 2/5 chất tổng hợp có tác dụng ức chế tế bào
mạnh hơn chất đối chứng ellipticin với IC50 là 0,53-0,86 mM (KB) và 0,28-0,42 mM (Hep-G2). Kết quả cho thấy việc thiết kế các hợp chất mang
khung 2-arylquinazolin-4-on mang nhóm thế amino ở vị trí số 6 là một hướng đi
hợp lý, có thể tìm kiếm được những dẫn chất có hoạt tính kháng ung thư tốt.
|