|
Các chemokin và thụ thể của chúng có vai trò quan
trọng trong hệ thống miễn dịch và các phản ứng viêm do đó có liên quan đến đa
dạng các bệnh như HIV, viêm khớp, đa xơ cứng, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính,
Lupus, hen suyễn, viêm loét đại tràng, chấn thương tái tưới máu, xơ nang và ung
thư. CXCR2 là một thụ thể chemokin có ái lực cao đối với các ELR+ chemokin
(CXCL1-3, 5-8) và giữ một vai trò quan trọng trong bệnh sinh liên quan đến các
phản ứng viêm và ung thư. Bên cạnh đó còn có một loại chất ức chế CXCR2 khác là
chất ức chế allosteric - ngăn chặn chức năng của CXCR2 bằng cách chặn tín hiệu
của thụ thể này. Hiện nay, các nghiên cứu về chất ức chế llosteric trên CXCR2
vẫn còn rất hạn chế và vẫn chưa có nghiên cứu nào tập trung tìm kiếm các chất
ức chế allosteric này. Đề tài “Nghiên cứu sàng lọc ảo các chất có khả năng kết
với CXCR2 trên vùng allosteric nội bào” được tiến hành với mục tiêu sàng lọc
tìm kiếm các chất có khả năng gắn kết với CXCR2 trên vùng allosteric nội bào.
Nội dung thực hiện của đề tài bao gồm: (i)
Thu thập cơ sở dữ liệu các chất ức chế thụ thể CXCR2; (ii) Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore dựa trên navarixin và
danirixin là hai chất ức chế chọn lọc CXCR2 trên vùng allosteric nội bào đang
được thử nghiệm trên lâm sàng; (iii)
Xây dựng mô hình 2D-QSAR từ cơ sở dữ liệu các chất ức chế CXCR2; (iv) Xây dựng cấu trúc CXCR2 dựa
trên kỹ thuật mô tả tính tương đồng và xây dựng mô hình mô tả phân tử docking trên khoang allosteric
nội bào của CXCR2; (v) Ứng
dụng sàng lọc ảo tìm kiếm các chất tiềm năng từ ngân hàng thuốc Drugbank, thư
viện các chất phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) và cơ sở dữ
liệu miễn phí các chất đã thương mại hóa (ZINC); (vi) Đánh giá hấp thu - phân bố - chuyển hóa - thải trừ - độc
tính (ADMET) của các các chất sàng lọc được.
Phương pháp
nghiên cứu
- Xây dựng mô hình
3D-Pharmacophore
- Xây dựng mô hình 2D-QSAR
- Xây dựng mô hình homology
CXCR2
- Xây dựng mô hình mô tả
phân tử docking
- Đánh giá hấp thu – phân bố
- chuyển hóa – thải trừ - độc tính (ADMET)
- Ứng dụng sàng lọc ảo
Kết luận
Kết quả đề tài thu được 46 chất
có tiềm năng gắn kết với CXCR2 trên vùng allosteric nội bào. Các chất tiềm năng
này được kì vọng là có khả năng ức chế CXCR2 nhưng muốn xác định hoạt tính ức
chế một cách chính xác cần phải tiến hành thêm các nghiên cứu tiếp theo như: (i)
Tiến hành docking trên CXCR1 để dự đoán khả năng gắn kết chọn lọc trên CXCR2
của 46 chất tiềm năng này; (ii)
Chạy mô phỏng động lực học phân tử 46 chất tiềm năng này để đánh giá khả năng
tương tác của các chất trong điều kiện cấu trúc mục tiêu linh động; (iii) Thử nghiệm hoạt tính sinh học in
vitro và in vivo của 46 chất tiềm năng này trên CXCR2 và đồng thời
đánh giá mức độ chọn lọc trên CXCR2 so với CXCR1, đặc biệt là 8 chất
ZINC63075112, ZINC63406194, ZINC63625972, ZINC64097988, ZINC20945663,
ZINC3878101, ZINC8294824 và ZINC39361666.
|